Syndrom centrální pontinní a extrapontinní myelinolýzy

 

Terminologie, synonyma

Syndrom osmotické demyelinizace, central pontine and extrapontine myelinolysis, ODS, osmotic demyelination syndrome. Přednost by měl mít pojem centrální pontinní a extrapontinní myelinolýza (Martin, 2004). Pojem demyelinizace by se neměl používat vzhledem k rozdílnému základu u roztroušené sklerózy a podobných onemocnění se zánětlivým podkladem.

 

Definice

Syndrom centrální pontinní a extrapotinní myelinolýzy je charakterizován ložiskovým rozpadem myelinu v centrální části pontu (typická lokalizace), thalamu, corpora striata, corpus geniculatum laterale, mozečku, mozkové kůry a dalších částech mozku. Etiologickým faktorem je prudká změna plazmatické natrémie libovolného původu (resp. změna efektivní osmolality, tonicity) jak ve smyslu zvýšení u chronických závažných hyponatrémií, tak ve smyslu prudkého snížení u hypernatrémií (vzácněji). Může se vyskytnout v dětství i v libovolném věku u dospělých.

 

Etiologie a patogeneze

Pontinní a extrapontinní myelinolýza je považována za iatrogenní syndrom způsobený rychlými korekcemi natrémie s neadekvátními změnami tonicity mozkové tkáně. V sekčních nálezech se vyskytuje s frekvencí kolem 0,3 %.

 

Rizikovými situacemi pro vznik pontinní a extrapontinní myelinolýzy jsou akutní a chronická hyponatrémie a hypernatrémie jakéhokoli původu (Brown, 2000). Chronická hyponatrémie je více rizikovým stavem než hyponatrémie akutní.

 

 

Příčiny centrální pontinní a extrapontinní myelinolýzy

 

Příčiny

 

 

 

Poznámka

Rozvrat vnitřního prostředí při orgánových postiženích

Játra

Selhání jater (akutní a chronické), jedná se významný rizikový faktor

Transplantace jater (zde je pravděpodobně výskyt podhodnocen)

Virové hematitidy

Ledviny

Selhání ledvin (akutní a chronické). Obvykle se nevyskytuje u dialyzovaných, výrazné změny celkové osmolality, ale vzhledem k přechodu urey přes biologické membrány nedochází k významným změnám efektivní osmolality

Pankreas

Akutní hemoragická pankreatitida

Postižení CNS

Amyotrofická laterální skleróza

 

Tumory

Hypothalamus

 

Oblast glandula pinealis (epifýzy, šišinky)

Operační zákroky

Operace na hypofýze

Celkové poruchy s rozvratem metabolismu a vnitřního prostředí

Diabetes mellitus

 

Zejména s hyperosmolalitou a/nebo ketoacidózou, ale vyskytuje se vzácně

Hypokalémie

Významný rizikový faktor

Alkoholismus

Zejména chronický. Zvýšené riziko myelinolýzy.

Malnutrice

Zejména ve spojení s chronickým alkoholismem. Významný rizikový faktor

Deficit ornithin-karbamoyltransferázy

 

M. Wilson

 

Persistující zvracení

 

Bakteriální sepse

 

Popáleniny

Vzácně

Psychogenní polydipsie

Méně často

Ostatní

Virová onemocnění

Příušnice (hepatitidy – viz výše)

Poruchy koagulace

 

Krize při srpkovité anémii

 

Pooperační stavy

Operace urologické

 

Operace gynekologické

Podávání diuretik

 

Gastroenteritidy

 

Hypoxémie

 

 

 

Jak je vidět z této tabulky, jedná se o poměrně heterogenní skupinu onemocnění a příznaků.  Od 70-tých let minulého století se nepochybuje o rychlosti korekce hyponatrémie jako hlavním etiologickém faktoru. Příčinou myelinolýzy může být prudké zvýšení natrémie a tím zvýšení efektivní osmolality v extracelulárním prostoru se zmenšením objemu mozkových buněk při neadekvátně rychlé úpravě hyponatrémie. Vyskytnout se může jak při rychlé úpravě hyponatrémie, tak při prudkém zvýšení (a následujícím přetrvávání) normo- nebo hypernatrémie. V případě zvýšení natrémie z oblasti normy do hypernatrémie je rizikový gradient vyšší než u rychle zaléčené hyponatrémie a experimentálně se udává jako kritické zvýšení nad 30 mmol/l během 24 hodin (Soupart, 1996), ale bude pravděpodobně ještě nižší.

 

Postižené oblasti mozku zahrnují (uspořádáno se sestupnou frekvencí výskytu) pons, cerebellum, corpus geniculatum laterale, capsula externa, capsula extrema, hypokampus, mozková kůra a podkorové oblasti, thalamus, nucleus caudatus. Další oblasti (střední mozek, medulla oblongata) se vyskytují s menší než 10% frekvencí (Martin, 2004).

 

Obrázek ukazuje řez oblastí pontu s rozvinutou centrální pontinní myelinolýzou (Laureno, R. Ann. Intern. Med., 1997).

 

 

 

 

Patofyziologie a klinická biochemie

Při akutní hyponatrémii se voda dostává do CNS a dochází k duření mozkových buněk. Akutním obranným mechanismem působícím v rozsahu minut je přesun intersticiální tekutiny CNS do likvorového kompartmentu na základě rozdílů hydrostatických tlaků.

 

Následuje vlastní odpověď mozkové tkáně na změnu efektivní osmolality, která má dvě fáze:

  1. Základní obranou mozkové tkáně, která se vyvíjí během hodin, je ztráta intracelulárních kationtů, zejména draselného, a aniontů, zejména chloridového, která je maximální po 24 hodinách.
  2. V následujících dnech (obvykle do týdne, ale někdy i více než za týden) po rozvoji hyponatrémie buňky opouštějí organické osmoly (fosfokreatin, kreatin, glycerofosforylcholin, myo-inositol, taurin, glutamát, glutamin, aspartát, glycin).

 

Existují doklady o tom, že únik osmoticky aktivních látek z buněk je podstatně rychlejší – do 48 hodin. Syntéza je samozřejmě pomalejší.

Kvantitativně nejvýznamněji se na regulaci podílí K+ (29 %), Cl- (19 %), aminokyseliny (15 %), Na+ (13 %) a zbývající podíl tvoří organické osmoticky aktivní látky. Stav se tak dostává do chronické fáze.

 

Po týdnu od poruchy je tedy mozek nejvíce vulnerabilní na zvýšení osmolality. Chybějící organické osmoly se v mozkové tkáni na rozdíl od iontů (Na+ a Cl-) doplňují podstatně pomaleji, takže opačný proces (při zvýšení efektivní osmolality plazmy) není prostým obrácením popsaných jevů. Rychlost syntézy organických osmoticky aktivních látek v CNS nebo rychlost jejich transportu do buněk má limity a při rychlejším vzestupu efektivní osmolality dojde ke svráštění mozkových buněk a ty zůstávají svráštěné i v okamžiku, kdy se natrémie normalizovala. Zvýšení osmolality extracelulární tekutiny je tedy závažný rizikový faktor. Citlivými buňkami jsou zejména oligodendrocyty. Jejich postižení se dále dává do souvislosti s aktivací draselných kanálů a spuštěním apoptotické kaskády. Za vlastní myelinolýzu odpovídá kalpain (neutrální proteáza aktivovaná kalciem), která destruuje proteinovou složku myelinových pochev. Aktivaci kalpainu mohou usnadnit T-buňky a aktivované buňky glie. Dalšími látkami, které se na myelinolýze podílejí, jsou myelinotoxické substance různé povahy, které mohou indukovat imunitní odpověď s výslednou destrukcí myelinu. Podkladem destrukce myelinu může být rovněž oxidace proteinů, ke které dochází výrazněji během korekční léčby.

 

Riziko vzniku myelinolýzy je u akutní symptomatické hyponatrémie i při rychlé korekci malé, naopak je riziko velké i u pomalé korekce u asymptomatických chronických hyponatrémií.

 

Chronická hyponatrémie je rizikový faktor u starších osob, alkoholiků, pacientů s malnutricí, u psychogenní polydipsie a dalších chorob. Chronická stabilizovaná hyponatrémie je sledem obdobných poruch, kdy dochází nejprve ke zvýšení intracelulárního objemu neuronů a glie z osmotických důvodů. Následuje postupný proces adaptace, na kterém se podílejí prakticky všechny buňky CNS, při kterém klesá zásoba elektrolytů mozkové tkáně. Jedná se zejména o intracelulární draselný a chloridový iont a aminokyseliny, včetně excitačních neurotransmiterů. Proces je zprostředkován kanály, které reagují na rozpětí buněčných membrán a cytoskeletu. Původně zvýšený objem mozku se vrací téměř až k normálním poměrům. Rychlý vzestup natrémie je pak příčinou akutní myelinolýzy. Podobně riskantní, jako je stabilizovaná hyponatrémie, může být zahájení léčby kyslíkem u hypoxií podmíněného SIADH, kdy rovněž může dojít k myelinolýze díky vzestupu natrémie, aniž by se podávaly koncentráty natria. Syndrom centrální pontinní myelinolýzy byl však popsán i u chronické hyponatrémie v rámci SIADH bez provedené korekční léčby, tj. bez výraznějších změn hyponatrémie.

 

Mikroskopicky se jedná o degeneraci a zánik myelinu oligodendrocytů s relativně intaktními axony, není-li postižení příliš pokročilé. Postižení je symetrické a konstantní.

 

Klinický obraz

Centrální pontinní myelinolýza má obvykle bifázický průběh. Nejprve dochází k encefalopatii nebo příznakům hyponatrémie, které se korekční terapií rychle upraví s normalizací natrémie. Po 2 – 3 dnech (ale i později) následuje druhá fáze, vlastní centrální pontinní myelinolýza s velmi heterogenními příznaky. Obraz se komplikuje extrapontinními příznaky, podrobnosti jsou uvedeny v tabulce..

 

 

Klinická manifestace centrální pontinní (CPM) a extrapontinní (EPM) myelinolýzy

 

CPM

cca 50 % případů

progresivní letargie a změny chování, spatická i chabá kvadruparéza, resp. kvadruplegie, pseudobulbální projevy, dysarthrie, dysfagie, ataxie, porucha reflexů, okulomotorické abnormality, oftalmoplegie, mutismus, faciální slabost, bilaterální pozitivita Babinského znamení, alterace vědomí různého stupně, zmatenost až koma, smrt

obvykle 2 – 7 dnů po korekci hypo(hyper)natrémie

EPM

cca 20 % případů

akineze, ataxie, katatonie, němota, choreoatetóza, rigidita „ozubeného kola“, dezorientace, dysarthrie, dystonie, tetraparézy, pyramidová dysfunkce, extrapyramidové příznaky, emoční labilita a poruchy chování, poruchy chůze a celkové hybnosti, mutismus, myoklonus, myokymie, parkinsonismus, rigidita, tremor, cerebrální kortikální skleróza a postižení zadních provazců, koma, smrt

příznaky velmi variabilní a symetrické, podobný časový průběh jako u CPM

CPM + EPM

cca 30 % případů

kombinace výše uvedených známek s potenciálně katastrofickým neurologickým vývojem

někdy se obtížně rozpoznává, protože příznaky mohou být maskovány sedativy

 

 

 

 

 

Klinický obraz se může normalizovat i při přetrvávajícím nálezu na NMR mozku. Neurologické komplikace lze očekávat u čtvrtiny pacientů se závažnou hyponatrémií, která byla korigována. Mortalita závažné hyponatrémie s rozvojem myelinolýzy po rychlé korekci je vysoká a odhady se pohybují mezi 10 až 50 % případů během prvních 14 dnů po objevení se příznaků a až 90 % do půl roku. Rychlá korekce by mohla snížit mortalitu na vlastní postižení CNS, ale s rizikem rozvoje myelinolýzy. Hledání rovnováhy je tedy obtížné i z toho důvodu, že mozek některých pacientů je již nenávratně postižen.

 

Laboratorní vyšetření

Monitorování natrémie, častější u akutních poruch (zpočátku po hodinách i častěji), méně časté u chronických (po 2 hodinách, později několikrát denně podle rychlosti vzestupu natrémie). Monitorování kalémie, chloridémie, acidobazické rovnováhy. Při podezření na SIADH nebo CSWS laboratorní a pomocná vyšetření umožňující diferenciální diagnostiku těchto stavů.

 

Bylo popsáno zvýšení kyseliny homovanilové a 5-hydroxyindoloctové kyseliny v likvoru týden po vzniku extrapontinních příznaků u dítěte s prokázanou myelinolýzou. V likvoru může být zvýšena koncentrace proteinů a zvýšený myelinový bazický protein.

 

Morfologické zobrazovaní metody vyloučí ostatní diferenciálně diagnostické stavy a lze pomocí jich posoudit rozsah extrapontinní myelinolýzy. Vlastní diagnostika je založena na NMR, která je metodou volby. Změny na NMR se objevují ve dnech (ale i později, až po týdnech) po vzniku projevů. Pomocí NMR lze určit počet lézí i jejich závažnosti. Akutní změny lze pomocí NMR odlišit od změn chronických. Nález na NMR se může během několika měsíců plně normalizovat. Výjimečně poskytne NMR pozitivní nález, který pak není při pitvě prokazatelný. Je-li NMR během prvních 14 dnů po korekci hyponatrémie negativní, je vyšetření nutné opakovat.

 

CT vyšetření lze použít, ale má menší citlivost než NMR. Může být pozitivní již týden po vzniku projevů. CT umožní rozpoznat počet ložisek s myelinolýzou, ale závažnost lézí se rozpoznává obtížně. Pomocí PET (18F-fluorodeoxyglukóza) lze prokázat ložiska se zvýšeným metabolickým obratem v počátku onemocnění a hypometabolismus v oblasti myelinolýzy. Mezi další diagnostické možnosti patří evokované potenciály mozkového kmene, pomalý a plochý záznam na EEG.

 

 

Diferenciální diagnostika

Centrální pontinní a extrapontinní myelinolýza je příznakem nesprávně (příliš rychle) léčené hyponatrémie. Z hlediska poruch vnitřního prostředí přichází v úvahu jakákoli příčina hyponatrémie včetně SIADH a CSWS. Hlavním problémem je posouzení, zda je hyponatrémie akutní nebo chronická. Významná část případů má hypokalémii, která se považuje za spouštěcí nebo rizikový faktor rozvoje myelinolýzy, je proto nutné stanovit její příčinu.

 

 

Terapie

Předpokladem léčby je pravidelné a časté monitorování natrémie a dalších ukazatelů, zejména s ohledem na efektivní osmolalitu plazmy. Korekce hyponatrémie je riskantní postup, které může pacienta poškodit jak příliš velkou razancí, tak nadměrnou opatrností. Nekorigovaná asymptomatická hyponatrémie představuje pravděpodobně menší riziko než nezvládnutá korekce hyponatrémie s následnou myelinolýzou. Na druhé straně může nekorigovaná symptomatická hyponatrémie vyústit v úmrtí pacienta. Dilema rychlé nebo pomalé korekce je umocněno faktem, že se může vzrůst koncentrace Na+ během prvního dne terapie vymknout z rukou a zvýšení může být neočekávané velké. U rychlé úpravy akutní hyponatrémie se případy myelinolýzy prakticky nevyskytují. U chronických stavů je riziko velké, v literárních doporučeních je postupně vidět tendence k nižším doporučeným rychlostem úpravy natrémie. Za kritické se považuje zvýšení natrémie o více než 15 - 20 mmol/l během 24 hodin, doporučené rychlosti jsou nyní přibližně poloviční. Rychlost úpravy do 6 mmol/l za 24 hodin se zlepšením stavu nemocného neprojeví, doporučený průměr je 8 (až 12) mmol/l za 24 hodin.

 

U asymptomatických pacientů je nutné postupovat velmi opatrně, doporučuje se rychlost změny 0,5 mmol/l za hodinu plynule, u symptomatických nemocných nejprve rychlostí úpravy 1 - 2 mmol/l za hodinu, pak se aplikace musí zpomalit tak, aby za den nedošlo ke vzestupu nad optimálních 8 (až 12) mmol/l. U asymptomatických chronických (a někdy dokonce i akutních) hyponatrémií je někdy vhodnější odstranit vyvolávající příčinu, léčit základní onemocnění nebo omezit přívod tekutin. Možné přístupy jsou v tabulce.

 

Přístupy k terapii hyponatrémie

 

 

Porucha

 

 

Změna natrémie

 

Poznámka

Symptomatická akutní hyponatrémie

zvýšení rychlostí 1 – 2 mmol/l za hodinu po dobu několika dnů za předpokladu, že není překročeno 8 (až 12) mmol/l za den

riziko CPM/EPM se u hyponatrémie prudce zvyšuje při korekci rychlejší než 12 – 15 mmol/l za den

Asymptomatická hyponatrémie

zvýšení rychlostí 0,5 mmol/l za hodinu, maximálně 8 mmol/l za den

Chronická symptomatická hyponatrémie

zvýšení rychlostí 1 mmol/l za hodinu, maximálně 8 mmol/l za den

Symptomatická akutní hypernatrémie

snížení rychlostí do 1 mmol/l za hodinu

rizikové a kritické rychlosti nejsou spolehlivě u hypernatrémie doloženy

Chronická hypernatrémie

snížení rychlostí do 0,5 mmol/l za hodinu a maximálně 10 mmol/l za den

 

 

 

Pokud je vzestup natrémie během podávání korekčních dávek příliš rychlý, je možné obnovit hyponatrémii aplikací hypoosmolálních roztoků.

 

Zatímco dříve byla diagnostika myelinolýzy záležitostí patologů, díky moderním zobrazovacím metodám, opatrným postupům při korekci hyponatrémie a rutinnímu laboratornímu monitorování byly verifikovány případy s dobrou prognózou. Není zanedbatelný ani fakt, že při dobré spolupráci mezi laboratoří a klinikou (při dobré úrovni monitorování natrémie a dalších ukazatelů vnitřního prostředí) lze zabránit rozvoji hyponatrémie v rizikových situacích a předejít tak riziku spojeným s nutností její korekce.

 

Pro vlastní terapii myelinolýzy není k dispozici mnoho dokladů, ale i při rozvinutí příznaků myelinolýzy je léčba a snížení mortality možná. Byly použity steroidy (blokování autoimunitní reakce), plazmaferéza (odstranění myelinotoxických látek), imunoglobuliny, TRH (s velmi dobrou úspěšností terapie), dopamin a dopamin-adrenergní látky. Vysoká mortalita je hlavní problém, léčba je většinou podpůrná. Rovněž léčba depresí, psychóz nebo parkinsonismu u extrapontinních projevů patří mezi podpůrnou terapii.

 

Význam rychlosti korekce natrémie pro rozvoj myelinolýzy sice poměrně nedávno zpochybnil Moritz (Moritz, 2003), ale uznává jak relativní zbytečnost hypertonických solných roztoků u asymptomatických pacientů, tak naopak nutnost korigovat u pacientů symptomatických s důrazem na neurologický nález a nikoli absolutní hodnotu natrémie. U symptomatických pacientů doporučuje 3% NaCl (514 mmol/l), rychlost podávání odpovídající vzestupu natrémie 8 – 10 mmol/l během prvních 4 hodin s maximem15 až 20 mmol/l za úvodních 48 hodin. Natrémii je nutné směřovat k hodnotám 125 – 130 mmol/l (monitorování po 2 hodinách), zabránit rozvoji hypoxii mozku. Je-li výchozí hyponatrémie závažná, nesmí dojít k normo- a hypernatrémii během prvních 5 dnů léčby, zejména u alkoholiků a onemocnění jater. Asymptomatickou hyponatrémii je možné léčit pouze restrikcí tekutin a léčbou vyvolávajícího onemocnění za předpokladu, že se nejedná o CSWS (Moritz, 2003).

 

 

Praktické poznámky

 

 

Literatura

Bartoš, A., Rusina, R.: Centrální pontinní myelinolýza v klinicko-neuroanatomických souvislostech. Čes. A slov. Neurol. Neurochir., 63/96, 2000, č. 6, s. 422 – 425.

Decaux, G., Soupart, A.: Hyponatremie hypotonique: aspects therapeutiques et controverses. Nephrologie, 15, 1994, č. 1, s. 21 - 26.

 

Další informace

CSWS

SIADH

Hyponatrémie u starších osob

Syndrom hyponatrémie

Vodní a iontová rovnováha   

 

 

Antonín Jabor (2008-07-29)